In het kort
Wijzigingen in genetisch materiaal geïnduceerd door DNA-beschadigende stoffen vormen een groot risico voor de gezondheid van de mens, aangezien zij geassocieerd zijn met ernstige ongunstige effecten op de gezondheid waaronder kanker, voortplantingsstoornissen, ontwikkelingsafwijkingen en genetische aandoeningen. Voorspellende tests op het genotoxische potentieel (met andere woorden de mate waarin de stof het DNA of genen kan beschadigen) van nieuwe chemische en biologische verbindingen (bijvoorbeeld geneesmiddelen, chemicaliën, cosmetische ingrediënten, voedseladditieven) zijn daarom verplicht in de meeste regelgevende instellingen. Het GENOMARK-project, in samenwerking met de IVTD unit van de VUB, had als doel om een nieuwe testmethode te ontwikkelen om de bestaande in-vitrogenotoxiciteitstests te verbeteren. In-vitrotests zijn tests uitgevoerd op cellen die buiten het lichaam zijn gegroeid en behandeld.
Projectbeschrijving
De meeste strategieën die vandaag worden gebruikt om het genotoxische potentieel te onderzoeken, zijn gebaseerd op een „standaardbatterij” van in-vitrotests. Ondanks de waarde van deze testbatterij is de wetenschappelijke gemeenschap zich bewust van haar beperkingen, waaronder het grote aantal vals positieve resultaten, wat betekent dat verbindingen in vitro als genotoxisch worden aanzien terwijl ze dat in vivo niet zijn. Deze zogenaamde vals-positieve resultaten hebben een grote invloed op de samenleving en de industrie, aangezien zij onnodige follow-uptesten bij dieren uitlokken en/of resulteren in een groot aantal mogelijk veilige verbindingen die worden beperkt of zelfs afgewezen. Een mogelijkheid om het voorspellend vermogen van in-vitrogenotoxiciteitstesten te verbeteren, is de ontwikkeling van een instrument dat de onderliggende werkingswijze (MOA) van de genotoxische activiteit van verbindingen helpt ontrafelen. Een dergelijk instrument zou niet alleen de follow-up van in-vitrotestresultaten verbeteren, maar zou ook een stap voorwaarts betekenen in de ontwikkeling van meer humaanrelevante methodologieën voor risicobeoordeling.
Het GENOMARK-project had dus als doel om een reeks genen („genclassifier”) te identificeren die geactiveerd worden in humane, metabool competente HepaRG-cellen na blootstelling aan een genotoxische verbinding op basis van de resultaten van transcriptomische experimenten. Daarna werd de innovatieve en mechanistisch-gebaseerde genclassifier omgezet in een makkelijk te verwerken PCR-array chip. De predictiviteit en reproduceerbaarheid van het instrument werd verder onderzocht via de evaluatie van een aanvullende reeks bekende genotoxische en niet-genotoxische verbindingen. Het ontwikkelde PCR-instrument zal snelle en relatief goedkope follow-up van positieve in-vitrogenotoxiciteitstestresultaten mogelijk maken. De beschikbaarheid van het nieuwe in-vitroinstrument kan daardoor de ontwikkelingsprocessen van geneesmiddelen versnellen en de beoordeling van chemicaliën voor de menselijke veiligheid in het algemeen verbeteren door essentiële mechanistische informatie te verstrekken. Daarnaast kan het instrument ook gebruikt worden in andere onderzoeksprojecten binnen Sciensano.
Meerwaarde op wetenschappelijk niveau
Het project had als doel om de specificiteit van de in-vitro testbatterij voor genotoxiciteit te verbeteren met behulp van een PCR tool die gebaseerd is op toxicogenomics. Het toxicogenomics domein is nog steeds in volle ontwikkeling en is voornamelijk veel belovend voor de evaluatie van genotoxiciteit. Tot op heden is het nog steeds onduidelijk hoe de gegenereerde informatie van toxicogenomische methoden gebruikt kan worden voor regelgevende doeleinden. Het GENOMARK project geeft duidelijk aan dat de ontwikkeling van de PCR tool de veiligheidsbeoordeling van chemicaliën in het algemeen kan verbeteren.
Meerwaarde voor de volksgezondheid
Binnen het GENOMARK project werd er specifiek aandacht besteed om de detectiegevoeligheid van genotoxisch potentieel te garanderen, welke mogelijk gezondheidseffecten kan hebben. Daarnaast kunnen, doormiddel van de GENOMARK tool, de beschikbaarheid van sommige nieuwe consumenten producten verbeterd worden door de verbeterde tijd- en kostefficientie van het R&D proces.
Projectonderzoekers van Sciensano
Diensten die aan dit project werken
Partners
