In het kort
Next-generation sequencing is een technologie die wordt gebruikt om DNA te lezen. Deze technologie wordt gebruikt bij kanker om variaties in het DNA van de tumor op te sporen, en zo te helpen bij de diagnose, de prognose en de beslissingen over de behandeling. Er werd een roadbook ontwikkeld, ‘Introduction of Next-Generation Sequencing in routine diagnostics in oncology and hemato-oncology in Belgium’, waarin de belangrijkste acties worden beschreven die moeten worden ondernomen om NGS in klinische instellingen voor kankerpatiënten te introduceren. In 2016 heeft het ministerie van Sociale Zaken en Volksgezondheid het roadbook officieel goedgekeurd. De eerste actie was de oprichting van een multidisciplinaire commissie van deskundigen; de ‘Commissie Gepersonaliseerde Geneeskunde’ of ‘ComPerMed’ (2016). Deze commissie verstrekt richtlijnen voor het gebruik van NGS in de kliniek.
Meer info op de project website
Projectbeschrijving
De algemene doelstelling van de ComPerMed is de opstelling van technische en klinische praktijkrichtlijnen op het gebied van oncologie en hemato-oncologie die aanbevelingen bevatten voor de behandeling van maligniteiten, met speciale aandacht voor (moleculaire) diagnostiek en gepersonaliseerde geneeskunde. De richtlijnen worden in real time bijgewerkt, rekening houdend met de snelle vooruitgang op het gebied van kankeronderzoek en -behandeling. Ze vormen een doorlopend en iteratief proces op basis van een kritische beoordeling van het beschikbare bewijsmateriaal en aanbevelingen door een multidisciplinair panel van deskundigen op het gebied van kanker. Ze zijn bedoeld om alle professionele beoefenaars op het terrein en besluitvormers bij te staan.
De belangrijkste doelstellingen van de ComPerMed zijn:
- de ontwikkeling van technische richtlijnen om een kwaliteitsgarantie mogelijk te maken voor de moleculaire tests, en met name voor de NGS-tests, die in de oncologie en de hemato-oncologie worden gebruikt
- de opstelling, voor elk type tumor, van richtlijnen voor goede klinische praktijken in de vorm van workflows die de verschillende tests aangeven die in de klinische routine moeten worden uitgevoerd
- de NGS-conventie waarin de minimale genen en gebieden worden opgesomd die met NGS moeten worden geanalyseerd, voor verschillende types tumoren (vaste en hematologische tumoren). De keuze van deze genen en gebieden is gebaseerd op het wetenschappelijk bewijs voor het specifieke klinische gebruik ervan voor dat specifieke type tumor.
De ComPerMed verleent advies aan het platform ‘Companion Diagnostics’ (CDx) van het RIZIV, dat is opgericht om de procedure voor de terugbetaling van de test aan het geneesmiddel te koppelen. Het CDx-platform is een permanente werkgroep die twee afzonderlijke commissies binnen het RIZIV omvat, de Commissie Tegemoetkoming Medicijnen (CTM) en de raad die verantwoordelijk is voor de nomenclatuur van de tests (Technisch Geneeskundige Raad, TGR).
De ComPerMed bestaat uit:
- Een secretariaat dat wordt beheerd door het Kankercentrum (Sciensano). Het secretariaat verleent wetenschappelijke ondersteuning en organiseert de bijeenkomsten (agenda, opstelling van documenten, notulen). Het secretariaat deelt de wetenschappelijke beslissingen ook mee aan het CDx-platform.
- Een raad van bestuur (RvB) die 15 leden telt (zie bijlage 1). De verklaringen inzake vertrouwelijkheid en belangenconflicten zijn ingevuld. De verwezenlijkingen van ComPerMed worden elk jaar aan de RvB gepresenteerd en de volgende stappen en nieuwe projecten worden besproken.
- Een wetenschappelijke raad (WR) die uit ongeveer 150 Belgische academische en niet-academische deskundigen uit verschillende ziekenhuizen en met verschillende achtergronden (artsen, anatoom-pathologen, klinisch biologen, moleculair biologen, klinisch genetici, bio-informatici en IT-specialisten) bestaat, en in verschillende werkgroepen is onderverdeeld. Van de deskundigen wordt verwacht dat ze actief deelnemen aan de discussies en bijeenkomsten.
Resultaten
ComPerMed-richtlijnen
De ComPerMed-richtlijnen bevatten de aanbevolen opties en in sommige gevallen een reeks opties om individuele artsen in staat te stellen de meest geschikte interventie voor elke patiënt te kiezen. De aanbevelingen zijn ook bestemd voor de moleculair pathologen / klinisch biologen, anatoom-pathologen en bio-informatici om informatie te verstrekken over tests en de NGS-technologie.
De aanbevelingen in de richtlijnen zijn bedoeld om te worden toegepast op de overgrote meerderheid van patiënten in een bepaalde klinische situatie; de aanbevelingen zijn echter niet volledig of van toepassing op alle patiëntsituaties. Situaties die zich naar verwachting zelden zullen voordoen (minder dan 5% van de gevallen), kunnen buiten beschouwing worden gelaten. De aanbevelingen in de richtlijnen zijn afgeleid van een kritische evaluatie van bewijsmateriaal en van de klinische en technische expertise van de ComPerMed-deskundigen.
Technische richtlijnen
In samenwerking met MolecularDiagnostics.be
De NGS-technologie is een complexe moleculaire-sequencingtest die laboratorium- en bio-informatica-analyses omvat. Elk van deze analyses bestaat uit een aantal stappen, waarvoor optimale parameters moeten worden bepaald. Het doel van deze richtlijnen bestaat erin algemene aanbevelingen te doen die losstaan van het gebruikte platform, om:
- de implementatie van NGS-technologie in de klinische routinepraktijk in België te vergemakkelijken, door kwaliteitscriteria vast te stellen die een optimale opsporing van somatische varianten in de oncologie en hemato-oncologie in het laboratorium mogelijk maken.
- de validatie en verificatie van tests te harmoniseren.
- de klinische interpretatie van varianten en de inhoud van klinische rapporten te harmoniseren.
- optimale prestaties te waarborgen en te handhaven door procedures vast te stellen voor interne kwaliteitscontrole en voor externe kwaliteitsevaluaties (EQA’s).
In de richtlijnen worden alle aspecten in verband met NGS-technologie samengevat:
- algemene eisen
- technische eisen en specificatie van de prestaties
- criteria voor de acceptatie en voorbereiding van monsters
- ontwikkeling van een test
- validatie
- verificatie
- kwaliteitscontroles
- annotatie en classificatie van varianten
- klinisch rapport
- doorlooptijd
Richtlijnen voor klinische praktijken: workflows
De richtlijnen voor klinische praktijken van de ComPerMed worden weergegeven als workflows met de volgorde van de aanbevolen (moleculaire) tests voor klinische routine voor de diagnose, prognose en behandeling. Deze richtlijnen gelden momenteel voor de meest voorkomende types vaste tumoren en hematologische maligniteiten.
De kwaliteit van de klinische gegevens varieert sterk, van grote, goed opgezette, gerandomiseerde gecontroleerde proeven (RCT’s) met klinisch bewijs van hoge kwaliteit tot gegevens van gerandomiseerde proeven in fase II of niet-gerandomiseerde proeven, of tot beperkte gegevens van verschillende kleinere proeven, retrospectieve studies of klinische waarnemingen met minder onderbouwd bewijs en meer behoefte aan klinische expertise. Daarom moet in de oncologie ook rekening worden gehouden met de ervaring en expertise van kanker-/klinische specialisten.
Daartoe heeft de ComPerMed een schaal van testniveaus opgesteld voor de tests op basis van zowel het niveau van het beschikbare klinische bewijsmateriaal als de consensus tussen de ComPerMed-deskundigen.
- Het niveau van klinisch bewijs hangt af van de terugbetaling van geneesmiddelen in België, de goedkeuringen van het EMA, de gepubliceerde richtlijnen en de beschikbare klinische gegevens en de kwaliteit ervan (bv. proefopzet, de hoeveelheid gegevens (bv. aantal proeven, omvang van de proeven, alleen klinische waarnemingen) en de consistentie van de gegevens).
- Er is een consensus bereikt wanneer de ComPerMed-deskundigen het voor meer dan 70% eens zijn. Alleen de stemmen van de deskundigen van de specifieke werkgroep worden in aanmerking genomen. Het secretariaat van de ComPerMed is verantwoordelijk voor het tellen van de stemmen.
De ComPerMed definieert drie testniveaus (zie onderstaande tabel).
Testniveau 1 & 2A: moleculaire tests (zorgstandaard).
Testniveau 2B & 3: nog niet aanbevolen moleculaire tests.
Elke moleculaire test in de workflows is voorzien van:
- een testniveau
- een testbeschrijving met de wetenschappelijke onderbouwing en het klinische bewijsmateriaal ter ondersteuning van de aanbevelingen in de workflows, het nut van de test (diagnose, prognose en/of behandeling) en de technieken, de verschillende standpunten van de deskundigen en de verwijzingen naar richtlijnen en wetenschappelijke artikels. Voor NGS-tests wordt een lijst verstrekt met genen en gebieden (exonen) die minimaal moeten worden onderzocht, met hun klinisch nut, testniveau, en NM-referenties.
België (Kankerregister) verstrekt informatie over de incidentie en de evolutie voor elk type tumor.
Link naar de nomenclatuur: NGS-conventie
De NGS-conventie regelt een proefstudie om de terugbetaling van NGS-tests in de oncologie en de hemato-oncologie te optimaliseren. De NGS-conventie is van start gegaan op 1 juli 2019 en zal naar verwachting eindigen op 1 juli 2022. De ComPerMed verstrekt en zorgt voor de bijwerking van bijlagen 2 en 3 van deze conventie, waarin de indicaties voor het gebruik van NGS bij respectievelijk vaste tumoren en hematologische maligniteiten worden opgesomd. Per indicatie wordt de minimale lijst van te analyseren genen en gebieden verstrekt. De inhoud van de bijlagen is gebaseerd op de workflows.
Voorstellen voor aanpassing van de nomenclatuur
Als een ComPerMed-werkgroep tests identificeert die niet (voldoende) worden terugbetaald, wordt een voorstel voor de nomenclatuur gedaan aan het departement CTM-TGR (ctm-tgr@riziv-inami.fgov.be) van het RIZIV/INAMI met behulp van hun modeldocument.
